Cell綜述：癌癥表觀遺傳學(xué)

日期：2012-07-11 08:19:24

在過去的15年里，科學(xué)家們對于表觀遺傳學(xué)調(diào)控開展了廣泛熱烈的研究。研究結(jié)果表明DNA甲基化、組蛋白修飾、核小體重塑和RNA介導(dǎo)的靶向作用調(diào)控了對于癌癥發(fā)生至關(guān)重要的多種生物學(xué)過程。

在7月6日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，來自英國劍橋大學(xué)的癌癥生物學(xué)家Tony Kouzarides和Mark A. Dawson發(fā)表了題為“Cancer Epigenetics: From Mechanism to Therapy”的綜述文章，介紹了這些表觀遺傳學(xué)信號背后的一些基本法則，并提供了數(shù)據(jù)表明它們的錯誤調(diào)控在癌癥中達到了極點。結(jié)合過去利用針對染色質(zhì)調(diào)控子的表觀遺傳藥物所獲得的有前景的臨床與臨床前實驗結(jié)果，預(yù)示著表觀遺傳學(xué)在癌癥中占據(jù)中心地位時代的到來。

染色質(zhì)是由DNA和組蛋白構(gòu)成的大分子復(fù)合物，為包裝我們完整的基因組提供了支架。它包含著真核生物細(xì)胞的可遺傳物質(zhì)。染色質(zhì)的基本功能蛋白是核小體。它是由147bp的DNA環(huán)繞著H2A、H2B、H3和H4四種組蛋白各兩個分子組成的組蛋白八聚體構(gòu)成。一般簡單而言，染色質(zhì)可被分為兩個組要部分：第一是高度凝縮的異染色質(zhì)，遲復(fù)制，主要包含失活基因；第二種則是常染色質(zhì)，它相對開放包含大多數(shù)的活性基因。對于核小體協(xié)調(diào)調(diào)控的研究表明其所有組件均會受到共價修飾，根本上改變了它們的組織和功能。

表觀遺傳學(xué)被定義為“在基因組序列不變的情況下，可以決定基因表達與否并可穩(wěn)定遺傳下去的調(diào)控密碼”。這些密碼包括DNA的“后天性”修飾（如甲基化修飾）、組蛋白的各種修飾等。與經(jīng)典遺傳學(xué)以研究基因序列決定生物學(xué)功能為核心相比，表觀遺傳學(xué)主要研究基于染色質(zhì)事件對于這些“表觀遺傳密碼”的建立和維持的機制，及其如何決定細(xì)胞的表型和個體的發(fā)育。因此，表觀遺傳密碼構(gòu)成了基因（DNA序列）和表型（由基因表達譜式和環(huán)境因素所決定）間的關(guān)鍵信息界面，它使經(jīng)典的遺傳密碼中所隱藏的信息產(chǎn)生了意義非凡的擴展。

DNA和組蛋白的修飾通過染色質(zhì)修飾酶以一種高度調(diào)控的方式被動態(tài)構(gòu)建和清除。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了有4種不同的DNA修飾和16種蛋白質(zhì)修飾。這些修飾可通過改變核小體內(nèi)和核小體間的非共價互作而影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。它們也可作為特異蛋白質(zhì)的停泊位點。這些染色質(zhì)閱讀子招募其他的染色質(zhì)修飾子和重塑因子，使它們成為這種修飾的效應(yīng)因子。

表觀遺傳修飾傳遞的信息在所有基于DNA的過程，例如轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)和復(fù)制的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。因此，染色質(zhì)調(diào)控子異常的表達模式或基因組改變可能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，導(dǎo)致誘導(dǎo)和維持各種癌癥。

在這篇綜述文章中，作者們提供了關(guān)于這些表觀遺傳學(xué)信號理解的最新進展，討論了它們在癌癥形成中的作用。他們還提供了迄今在調(diào)控DNA、組蛋白和染色質(zhì)重塑修飾的表觀遺傳信號中的所有復(fù)發(fā)癌癥突變的綜合列表。作者表示還將進一步描述旨在靶向表觀遺傳調(diào)控子的現(xiàn)有的和新興的藥物治療。