腫瘤標志物
日期：2023-12-07 08:52:38
1. 什么是腫瘤標志物？
腫瘤標志物是存在于血液、尿液、骨骼和其他器官的腫瘤細胞或非腫瘤細胞中的生物標志物，指示了癌癥的發生、進展和復發。大多數腫瘤標志物是蛋白質，然而近年來，基因表達模式、DNA變化甚至長鏈非編碼RNA也被用作腫瘤標志物。同時，腫瘤標志物檢測被視為伴隨診斷測試，其結果應進一步通過活檢或其他方式進行證實。
2. 腫瘤標志物的功能
腫瘤標志物應用于以下領域：
檢測：您可以通過特定的腫瘤標志物篩查特定的癥狀，及時發現侵襲物。
診斷：幫助驗證特定腫瘤，如某些腦腫瘤。
分期：您可以通過腫瘤標志物的位置監督腫瘤的分期，用于轉移，并在治療后監測腫瘤的逃逸，以防止復發。
確認個體化醫學：指導藥物治療，減少不必要治療的損害。
預后：驗證治療效果，幫助規劃手術后患者的未來。
3. 如何分類腫瘤標志物？
根據其化學和免疫學特性，腫瘤標志物可以分類為胚胎蛋白，如AFP（α-胎蛋白）、腫瘤相關抗原或糖抗原，如CA（癌胚抗原）、激素（HCG人絨毛膜促性腺激素）、酶和同工酶（PAP前列腺酸性磷酸酶）、特殊血清蛋白（鐵蛋白）、原癌基因和抗癌基因（p53），其他（BCR-ABL融合基因）。
根據其來源，腫瘤標志物還可以分類為由原始腫瘤組織產生的標志物，如AFP，或者由后續組織產生的標志物，如白細胞介素受體和腫瘤壞死因子受體（TNF）。
4. 腫瘤標志物的機制和檢測
傳統的檢測腫瘤的方法包括磁共振成像掃描、乳腺X線攝影、超聲檢查、計算機斷層掃描、腫瘤標志物測試和活檢。在進行腫瘤標志物測試時，實驗室技術人員會使用不同的免疫測定、生物測定或化學測定技術，在多個樣本中隨時間測試一些特定的腫瘤標志物。其機制和檢測如下：
激活或升高的腫瘤標志物表達表明存在癌癥。我們可以使用qPCR或FISH技術檢測DNA/RNA的表達，使用WB、IHC或ELISA技術檢測蛋白質的表達。
腫瘤標志物的結構突變表明存在癌癥。結構突變包括基因擴增、易位和倒位，可以通過qPCR或FISH技術檢測。對于蛋白質水平，我們可以采用WB、ELISA或IHC技術進行檢測。
5. 癌癥常用的腫瘤標志物
腫瘤標志物廣泛用于實驗室測試，盡管其中一些符合設定標準，而一些則不符合。在這里，我們盡可能完整地列出了常見的腫瘤標志物（表1）。
表1. 臨床常用腫瘤標志物
| 癌癥類型 | 腫瘤標記物 | Uniprot | 蛋白名稱 |
|---|---|---|---|
| 乳腺癌 | CEA | P06731 | Carcinoembryoric antigen |
| CA15-3 | P15941 | Carcinoma antigen 15-3 | |
| HER2 | P04626 | Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 | |
| ER | P03372 | Estrogen receptor | |
| PR | P06401 | Progestrone receptor | |
| PAI | P05121 | Plasminogen activator inhibitor 1 | |
| β-HCG | P0DN86 | Human chorionic gonadotropin beta subunit | |
| 前列腺癌 | PSA | P07288 | Prostate-specific antigen |
| PCA3 | Q8WUY3 | Protein prune homolog 2 | |
| 肺癌 | ACTH | P01189 | Adrenocorticotropic hormone |
| NSE | P09104 | Gamma-enolase | |
| Cyfra21-1 | P08727 | Cytokeratin-19 | |
| CEA | P06731 | Carcinoembryoric antigen | |
| SCC | p29508 | Squamous carcinoma antigen | |
| TPA | P00750 | Tissue-type plasminogen activator | |
| CT | P01258 | Calcitonin | |
| ALK | Q9UM73 | Anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase | |
| PD-L1 | Q9NZQ7 | Programmed death ligand 1 | |
| PD1 | Q15116 | Programmed cell death protein 1 | |
| 宮頸癌 | SCC | p29508 | Squamous carcinoma antigen |
| CEA | P06731 | Carcinoembryoric antigen | |
| CA125 | Q8WXI7 | Carcinoma antigen125 | |
| CA19-9 | Q969X2 | Carcinoma antigen19-9 | |
| 結直腸癌 | CEA | P06731 | Carcinoembryoric antigen |
| CA19-9 | Q969X2 | Carcinoma antigen19-9 | |
| PD-L1 | Q9NZQ7 | Programmed death ligand 1 | |
| PD1 | Q15116 | Programmed cell death protein 1 | |
| M2-PK | P14618 | Pyruvate kinase M2 isozyme | |
| 胃癌 | CEA | P06731 | Carcinoembryoric antigen |
| CA19-9 | Q969X2 | Carcinoma antigen19-9 | |
| HER2 | P04626 | Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 | |
| 肝癌 | AFP | P02771 | Alpha-fetoprotein |
| 胰腺癌 | CA19-9 | Q969X2 | Carcinoma antigen19-9 |
| CA125 | Q8WXI7 | Carcinoma antigen125 | |
| 卵巢癌 | CA125 | Q8WXI7 | Carcinoma antigen125 |
| 淋巴瘤 | LDHA, LDHB, LDHC, LDHD | P00338, P07195, P07864, Q86WU2 | Lactate dehydrogenase |
| PAP | P15309 | Prostatic acid phosphatase | |
| CEA | P06731 | Carcinoembryoric antigen | |
| thymidine kinase | P04183 | Thymidine kinase | |
| B2M | P61769 | Beta-2-microglobulin | |
| 垂體瘤 | ACTH | P01189 | Adrenocorticotropic hormone |
| PRL | P01236 | Prolactin | |
| FASA, FSHB | P01215, P01225 | Follicle-stimulating hormone | |
| TSHB | P01222 | Thyroid-stimulating hormone | |
| 膀胱癌 | NMP22 | Q14980 | Human nuclear matrix protein 22 |
| Cyfra21-1 | P08727 | Cytokeratin-19 | |
| TPA | P00750 | Tissue-type plasminogen activator | |
| 骨癌 | PAP | P15309 | Prostatic acid phosphatase |
| B2M | P61769 | Beta-2-microglobulin | |
| 睪丸癌 | ALPP | P05187 | Placental alkaline phosphatase |
| AFP | P02771 | Alpha-fetoprotein | |
| β-HCG | P0DN86 | Human chorionic gonadotropin beta subunit | |
| LDHA, LDHB, LDHC, LDHD | P00338, P07195, P07864, Q86WU2 | Lactate dehydrogenase | |
| NSE | P09104 | Gamma-enolase | |
| 子宮癌 | CEA | P06731 | Carcinoembryoric antigen |
| CA125 | Q8WXI7 | Carcinoma antigen125 | |
| CA19-9 | Q969X2 | Carcinoma antigen19-9 | |
| TPA | P00750 | Tissue-type plasminogen activator | |
| 頭頸癌 | SCC | p29508 | Squamous carcinoma antigen |
| CEA | P06731 | Carcinoembryoric antigen | |
| CA125 | Q8WXI7 | Carcinoma antigen125 | |
| 腎癌 | TPA | P00750 | Tissue-type plasminogen activator |
| CEA | P06731 | Carcinoembryoric antigen | |
| M2-PK | P14618 | Pyruvate kinase M2 isozyme | |
| 膽管癌 | CEA | P06731 | Carcinoembryoric antigen |
| CA19-9 | Q969X2 | Carcinoma antigen19-9 | |
| 甲狀腺癌 | TG | P01266 | Thyroglobulin |
| CEA | P06731 | Carcinoembryoric antigen | |
| CT | P01258 | Calcitonin | |
| 絨毛膜癌 | β-HCG | P0DN86 | Human chorionic gonadotropin beta subunit |
| Neuroendoc-rine 腫瘤 | Chromogranin | P10645 | Chromogranin |
| NSE | P09104 | Gamma-enolase | |
| 黑素瘤 | CEA | P06731 | Carcinoembryoric antigen |
| LDHA, LDHB, LDHC, LDHD | P00338, P07195, P07864, Q86WU2 | Lactate dehydrogenase |
我們將特別介紹腫瘤標志物在幾種最常見癌癥中的應用，如下所示：
乳腺癌：它是美國婦女中第二常見的癌癥類型。迄今為止，有三種類型的乳腺癌：Luminal型、HER2型和基底樣型。其腫瘤標志物包括：HER2，其基因擴增或蛋白質過度表達導致腫瘤；CA15-3，在腫瘤發生或婦女懷孕時其表達升高 [1]。僅有8%的乳腺癌是遺傳性的 [2]。治療包括放射治療和乳房切除等。
HER2也被稱為受體酪氨酸蛋白激酶erbB-2，它是人類表皮生長因子受體家族的一員。基因拷貝數異常會導致20-30%的乳腺癌 [3]。我們可以使用特定的FISH探針檢查基因拷貝數，或使用特定抗體檢測蛋白質水平。HER2陽性類型將刺激PI3K/AKT途徑和RAS/RAF/MAPK途徑，可以通過使用單克隆抗體Herceptin阻斷。此外，HER2過表達可能出現在卵巢癌、肺癌和胃癌中。
此外，在基底樣型乳腺癌患者中，Notch和Wnt/β-連環蛋白信號通路失調，EGFR被確定為該通路的標志物。而Luminal型乳腺癌患者則攜帶雌激素（ER）通路的異常調節。
前列腺癌：它是男性中最常見的癌癥類型，也是男性癌癥死亡的第二大原因。 PTEN和NKX3.1水平不足會導致p27水平下降，凋亡減少和增殖增加。其腫瘤標志物為：PSA，在癌癥發生時在血液中升高。治療包括手術、放射治療、激素治療等。PSA也被稱為前列腺特異性抗原，可以通過特定的抗體檢測。血液中PSA水平的增加可以在患有前列腺癌和非前列腺癌但有炎癥的人群中找到。
肺癌：有兩種類型的肺癌：非小細胞肺癌（占85%）和小細胞肺癌（占15%）。吸煙是這種疾病的主要原因。其腫瘤標志物包括ALK，它的重排導致ALK與EML4基因融合 [4]；PD1及其配體PD-L1，它們在腫瘤發生時升高表達，占NSCLC病例的53%-62%[5]。治療包括手術、化療、靶向治療等。靶向治療，如單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑，可以減少對正常細胞的傷害。
非小細胞肺癌的分子機制包括激活一些基因，如ALK、EGFR、RAS，以及失活腫瘤抑制基因，如p53。當ALK-EML4融合在一起時，使得ALK持續激活，從而導致侵襲、增殖增加和凋亡減少。EGFR的突變或過表達導致增殖增加。RAS的突變傳遞生長信號。p53的失活導致增殖增加和凋亡減少。
無定型淋巴瘤受體酪氨酸激酶（ALK）基因位于2p23，是一個容易斷裂的熱點區域，它可以與EML4倒位，導致非小細胞肺癌。與此同時，它也可以與其他基因重排，引起其他惡性腫瘤 [4][6]。我們可以使用特定的FISH探針檢查突變。
慢性髓樣白血病：這是骨髓疾病，因為它在骨髓中產生過多的白細胞，可能逐漸影響血細胞。這是55歲以上的人群中最多見的疾病，兒童中很少見。超過90%的CML患者都有費城染色體，導致BCR-ABL融合基因的產生，從而使ABL持續激活，通過JAK-STAT和MAPK信號通路調節下游基因 [7]。治療包括靶向酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼、手術等。其腫瘤標志物包括：BCR/ABL，EVI1/AML1等。
BCR，也被稱為斷裂簇區域，位于22q11，ABL（Abelson）位于9q34，編碼非受體酪氨酸激酶。BCR/ABL融合消除了ABL的負調控，導致串聯基因磷酸化并抑制凋亡。我們可以使用特定的FISH探針檢查突變。此外，異常還存在于淋巴細胞白血病和骨髓瘤患者中。
EVI1，也被稱為生態病毒整合位點1，位于3q26.2。它可能增加基因拷貝數，導致過表達，或重排并與AML1基因融合，阻止分化和凋亡。我們可以使用特定的FISH探針或特定抗體檢測突變 [8]。
肝癌：它是最致命的癌癥之一，包括膽管癌（膽管癌）和肝細胞癌（HCC）。HCC占80%的病例，包括慢性乙肝或丙肝感染以及肝硬化。乙肝占90%的肝細胞癌，可以通過特定疫苗預防。其腫瘤標志物為：AFP。治療包括手術、化療等。
AFP（α-胎蛋白）是胎兒由胚胎內胚層細胞產生的糖蛋白，在健康的成年男性或女性的血液中無法檢測到。AFP與其受體一致。AFP/AFPR會導致Ca 2+通道內流，從而提高CAMP水平，增強蛋白酶A活性和DNA擴增，進而促進腫瘤增殖 [9]。此外，AFP可以通過抑制樹突狀細胞、自然殺傷細胞和T淋巴細胞的功能來誘導免疫逃逸，因此升高的水平表明原發性肝癌或生殖細胞腫瘤，引起了對肝癌免疫治療的更多關注 [10]。可以通過特定抗體檢測。
結直腸癌：結腸幫助我們吸收營養并排出體外，而結直腸癌包括結腸癌和直腸癌，在西方國家是致命的癌癥之一。它可能是由遺傳等引起的。如果及時發現并切除息肉，疾病不會進一步惡化。其腫瘤標志物有CEA、M2-PK、PD-L1等。治療包括靶向治療、手術等。
它涉及一系列基因變化，包括激活K-Ras等癌基因以及失活的腫瘤抑制基因，如p53、DCC/Smad4和APC。它還與基因突變和遺傳綜合征相關。
目前，PD1、PD-L1和CTLA4已獲批用作檢查點抑制劑。PD1通路是腫瘤逃逸的信號通路。PD-L1（程序化死亡配體1）作為其配體，可以抑制T效應細胞殺傷腫瘤細胞，通過免疫組織化學（IHC）進行定量。然而，由于異質性或其他原因，它有時會漏掉一些免疫治療的潛在患者。結合腫瘤突變負荷（TMB，是由體細胞突變產生的新抗原，可以產生一些免疫應答，但被免疫檢查點阻斷，這是由下一代重測序預測的），我們可以修正或替代數據。PD-L1在多種腫瘤類型中表達，包括非小細胞肺癌和結腸癌。我們可以使用特定抗體檢測突變，并使用Pembrolizumab來阻止這個通路 [5]。
胃癌：它形成在胃的內層，并擴散到外層。年齡增長、胃疾病和不健康的飲食會增加胃癌的風險。其腫瘤標志物包括CA19-9、CEA和HER2，因此我們可以使用特定抗體來檢測癌癥 [11][12]。Ramucirumab可以阻止腫瘤生長所需的新血管的生長。其他治療包括化療、放射治療等。分子機制是胃癌與p53、APC、CDH1的突變和c-ErbB2、MET、FGFR2F的過表達有關。
腫瘤標志物CA19-9（癌胚抗原19-9）、CA72-4（癌胚抗原72-4）、CEA（癌胚抗原）對監測和預后有良好的提示。它們的升高水平可能預示著復發 [12]。
口腔癌：它是頭頸部癌癥之一。不健康的飲食，如檳榔果、煙草使用、酒精使用，人乳頭瘤病毒感染會增加口腔癌的風險，應盡可能避免。該疾病的癥狀是口腔中的腫塊，口腔或喉嚨出血和疼痛，長時間無法愈合的潰瘍。然而，這些癥狀并不意味著您已經患上口腔癌，我們可以通過CT掃描、內窺鏡等進一步檢測。其腫瘤標志物包括CEA、CA125 [13]。治療取決于癌癥的階段，包括化療、手術等。
6. 結論
得益于對腫瘤標志物的大量研究，個性化的癌癥護理現在正在臨床評估和患者管理中迅速成為現實。我們希望這些應用在未來能夠以更高的效力和更低的價格惠及更多的人。此外，我們應該盡最大努力保護自己免受腫瘤的風險因素。
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