前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（九）

日期：2024-08-20 16:03:40

靶點(diǎn)：AIM2
應(yīng)用：動(dòng)脈粥樣硬化性卒中復(fù)發(fā)研究
來源：Cao, Jiayu, et al. "DNA-sensing inflammasomes cause recurrent atherosclerotic stroke." Nature (2024): 1-9.

(圖源：中風(fēng)后 DNA 激活斑塊中的AIM2 [1])

一項(xiàng)來自慕尼黑大學(xué)Arthur Liesz實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)表在《Nature》雜志上，揭示了DNA激活的AIM2炎癥小體通路是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性卒中復(fù)發(fā)的關(guān)鍵機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，初次卒中后，細(xì)胞游離DNA激活的AIM2炎癥小體通路，導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)促炎細(xì)胞浸潤(rùn)及增殖，增加斑塊不穩(wěn)定性，從而促進(jìn)卒中復(fù)發(fā)。研究還發(fā)現(xiàn)，卒中后循環(huán)游離雙鏈DNA主要來自激活的中性粒細(xì)胞，通過靶向刪除或抑制中性粒細(xì)胞活性，可降低卒中后循環(huán)游離DNA水平，抑制炎癥小體激活，減少頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)促炎細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，卒中可導(dǎo)致斑塊中基質(zhì)蛋白酶（MMPs）活性增加，引起膠原纖維排列紊亂及細(xì)胞外基質(zhì)降解，炎癥小體激活后產(chǎn)生的IL-1β可促進(jìn)MMPs的表達(dá)及活化。通過抑制炎癥小體活性、中和IL-1β或降解游離雙鏈DNA，均可減少M(fèi)MPs激活及FXII的沉積，提高斑塊穩(wěn)定性，為卒中二級(jí)預(yù)防策略提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)。

靶點(diǎn)：PI4P、Merlin
應(yīng)用：腫瘤研究
來源：Guo, Pengfei, et al. "PI4P-mediated solid-like Merlin condensates orchestrate Hippo pathway regulation." Science 385.6709 (2024): eadf4478.

(圖源：固態(tài)樣Merlin凝聚體在極化上皮中的功能和調(diào)控 [2])

美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心潘多加院士團(tuán)隊(duì)在《Science》雜志上發(fā)表的研究論文，揭示了Hippo信號(hào)通路上游調(diào)節(jié)因子Merlin的新調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，Merlin能夠形成固態(tài)樣凝聚體，并通過這種結(jié)構(gòu)調(diào)控Hippo信號(hào)通路。Merlin的固態(tài)樣凝聚體受到上游信號(hào)的雙向調(diào)控，包括細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇-4-磷酸（PI4P）濃度和細(xì)胞骨架張力。PI4P濃度的增加可以促進(jìn)Merlin凝聚，而細(xì)胞骨架張力的變化可以影響Merlin凝聚體的固態(tài)到液態(tài)轉(zhuǎn)變。Merlin凝聚體的固態(tài)物理特性對(duì)其生理功能至關(guān)重要，并且能夠抵抗缺氧等外部擾動(dòng)的影響。這項(xiàng)研究為理解Hippo信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制提供了新的視角，并為腫瘤抑制因子Merlin的功能研究開辟了新方向。

靶點(diǎn)：SLC20A2
應(yīng)用：腦鈣化研究
來源：Zhao, Miao, et al. "Antisense oligonucleotides enhance SLC20A2 expression and suppress brain calcification in a humanized mouse model." Neuron (2024).

（圖源：SLC20A2的可變剪接機(jī)制以及反義核苷酸療法的干預(yù)示意圖 [3]）

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳萬(wàn)金教授及其合作團(tuán)隊(duì)在《Neuron》期刊發(fā)表的研究中，發(fā)現(xiàn)了腦鈣化關(guān)鍵致病基因SLC20A2的新型可變剪接調(diào)節(jié)機(jī)制，并據(jù)此開發(fā)了首個(gè)反義核苷酸療法。該療法在患者細(xì)胞和人源化小鼠模型中有效恢復(fù)了SLC20A2基因表達(dá)，顯著遏制了腦鈣化進(jìn)展。腦鈣化是老年人常見的病狀，與多種嚴(yán)重神經(jīng)精神癥狀相關(guān)，但目前尚無(wú)有效治療藥物。SLC20A2基因編碼的鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)體PiT2的雜合突變是主要致病原因。研究團(tuán)隊(duì)通過全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)SLC20A2基因內(nèi)含子區(qū)域存在隱蔽外顯子序列和提前終止密碼子，構(gòu)建了模擬患者病理表型的腦鈣化模型小鼠。設(shè)計(jì)的反義核苷酸藥物能顯著上調(diào)SLC20A2的mRNA和蛋白表達(dá)，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期表達(dá)修復(fù)，降低腦脊液無(wú)機(jī)磷水平，抑制腦鈣化發(fā)生與進(jìn)展，并改善神經(jīng)退行性和炎癥。這項(xiàng)研究為理解腦鈣化癥的致病機(jī)制和開發(fā)新的治療方法提供了重要基礎(chǔ)，有望為患者帶來新的治療希望。

靶點(diǎn)：RPN11
應(yīng)用：非酒精性脂肪性肝病
來源：Amelioration of nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting the deubiquitylating enzyme RPN11. Cell Metabolism (2024).

（圖源：RPN11抑制劑可緩解小鼠NAFLD [4]）

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院的陸炎研究員、胡承研究員，以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的李垚副研究員和復(fù)旦大學(xué)的趙冰研究員，在《Cell Metabolism》雜志上發(fā)表的研究論文中，揭示了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發(fā)生的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶RPN11通過去除RNA甲基化酶METTL3的泛素化修飾，提高M(jìn)ETTL3的蛋白穩(wěn)定性和含量，進(jìn)而增加酰基轉(zhuǎn)移酶ACSS3的表達(dá)和組蛋白丙酰化修飾，上調(diào)脂肪酸合成酶FASN等關(guān)鍵酶的表達(dá)，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)從頭合成途徑，引起肝臟甘油三酯沉積。這項(xiàng)研究不僅闡明了NAFLD/NASH的分子機(jī)制，還為疾病治療提供了新的干預(yù)手段。陸炎團(tuán)隊(duì)還鑒定出肝細(xì)胞特異性分泌蛋白ORM2作為NAFLD/NASH的新干預(yù)靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)為NAFLD/NASH的治療提供了新的策略和方法。

靶點(diǎn)：LIFR
應(yīng)用：肝病研究
來源：LIFR regulates cholesterol-driven bidirectional hepatocyte–neutrophil cross-talk to promote liver regeneration. Nature Metabolism (2024).

（圖源：LIFR在膽固醇驅(qū)動(dòng)的肝臟再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用 [5]）

美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的馬莉課題組在《Nature Metabolism》上發(fā)表的研究成果揭示了肝臟腫瘤抑制因子LIFR在膽固醇驅(qū)動(dòng)的肝臟再生中的關(guān)鍵作用。研究表明，LIFR通過激活STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)肝細(xì)胞產(chǎn)生膽固醇和趨化因子CXCL1，這些分泌物激活骨髓中性粒細(xì)胞，促使它們釋放肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子HGF，加速肝臟修復(fù)和再生。LIFR的肝臟特異性敲除會(huì)減弱小鼠肝臟部分切除后的再生能力，而過表達(dá)LIFR則顯著促進(jìn)肝臟再生。這一發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)肝臟再生分子機(jī)制的理解，也為開發(fā)治療肝臟疾病的新方法提供了可能，尤其是考慮到當(dāng)前許多患者依賴肝臟移植，新的治療方法若能有效促進(jìn)肝臟自我修復(fù)，將有望減少對(duì)移植的依賴。

靶點(diǎn)：SEC16A
應(yīng)用：慢性胰腺炎研究
來源：SEC16A variants predispose to chronic pancreatitis by impairing ER‐to‐Golgi Transport and inducing ER stress. Advanced Science (2024).

（圖源：SEC16A功能缺失可顯著增加胰腺炎的易感性，促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展 [6]）

《Advanced Science》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究成果，由海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化科的廖專和鄒文斌團(tuán)隊(duì)，以及法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院的陳建敏教授合作完成。該研究首次發(fā)現(xiàn)了慢性胰腺炎（CP）的新易感基因SEC16A，揭示了其功能缺失型突變通過干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）到高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致分泌蛋白過載和ER應(yīng)激，增加患CP風(fēng)險(xiǎn)的新機(jī)制。研究在中國(guó)和法國(guó)的CP患者中發(fā)現(xiàn)SEC16A罕見突變顯著富集，并指出攜帶此突變的患者發(fā)病年齡更早。通過CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建的突變細(xì)胞系和Sec16a敲除小鼠模型，研究進(jìn)一步證實(shí)了SEC16A功能缺失對(duì)蛋白質(zhì)分泌途徑和ER應(yīng)激的影響，為CP的精準(zhǔn)診療提供了潛在的新靶點(diǎn)和新思路。

靶點(diǎn)：eIF4E
應(yīng)用：抗癌研究
來源：Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature (2024).

（圖源：真核細(xì)胞翻譯起始因子4E（eIF4E）的磷酸化在禁食過程中被誘導(dǎo) [7]）

加州大學(xué)舊金山分校的Davide Ruggero教授團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表的研究揭示了一種新的抗癌策略。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，結(jié)合使用生酮飲食和臨床試驗(yàn)階段的癌癥新藥tomivosertib（eFT508）可以有效抑制小鼠胰腺癌的生長(zhǎng)。研究指出，在禁食或生酮飲食中，真核細(xì)胞翻譯起始因子4E（eIF4E）的磷酸化對(duì)代謝重編程至關(guān)重要，它通過特定的翻譯調(diào)控元件促進(jìn)肝臟中的脂質(zhì)分解代謝和酮體生成。此外，研究還發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈脂肪酸作為信號(hào)分子激活A(yù)MPK，進(jìn)而增強(qiáng)MNK的磷酸化，形成AMPK-MNK-eIF4E軸，這一軸心在生酮過程中起到關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究為胰腺癌的精準(zhǔn)治療提供了新思路，即將飲食干預(yù)與小分子藥物聯(lián)合使用，針對(duì)癌細(xì)胞的代謝弱點(diǎn)進(jìn)行治療，也為其他癌癥的潛在治療策略提供了新方向。

靶點(diǎn)：LTβ
應(yīng)用：癌癥骨轉(zhuǎn)移研究
來源：Lymphotoxin-β promotes breast cancer bone metastasis colonization and osteolytic outgrowth. Nature Cell Biology (2024).

（圖源：LTβ癌癥骨轉(zhuǎn)移的定植和溶骨性生長(zhǎng) [8]）

清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄭撼球團(tuán)隊(duì)與青島大學(xué)附屬醫(yī)院岳斌團(tuán)隊(duì)在《Nature Cell Biology》上發(fā)表的合作研究揭示了淋巴毒素-β（Lymphotoxin-β，LTβ）在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用。研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)LTβ在骨轉(zhuǎn)移早期定植腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著高于體外培養(yǎng)或原位狀態(tài)下的腫瘤細(xì)胞，且其高表達(dá)可能由成骨細(xì)胞分泌的RANKL誘導(dǎo)。LTβ不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在骨微環(huán)境的定植，還刺激成骨細(xì)胞內(nèi)NF-κB2信號(hào)通路激活，誘導(dǎo)趨化因子的產(chǎn)生，進(jìn)而通過反饋機(jī)制招募巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)破骨細(xì)胞分化，推動(dòng)休眠腫瘤細(xì)胞的激活和溶骨性骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。此外，研究還發(fā)現(xiàn)阻斷LTβ能夠降低骨轉(zhuǎn)移，為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。該研究不僅增進(jìn)了對(duì)骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的理解，也為未來的臨床治療策略提供了新方向。

參考文獻(xiàn)
1. Cao, Jiayu, et al. "DNA-sensing inflammasomes cause recurrent atherosclerotic stroke." Nature (2024): 1-9.
2. Guo, Pengfei, et al. "PI4P-mediated solid-like Merlin condensates orchestrate Hippo pathway regulation." Science 385.6709 (2024): eadf4478.
3. Zhao, Miao, et al. "Antisense oligonucleotides enhance SLC20A2 expression and suppress brain calcification in a humanized mouse model." Neuron (2024).
4. Zhou, Bing, et al. "Amelioration of nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting the deubiquitylating enzyme RPN11." Cell Metabolism (2024).
5. Deng, Yalan, et al. "LIFR regulates cholesterol-driven bidirectional hepatocyte–neutrophil cross-talk to promote liver regeneration." Nature Metabolism (2024): 1-19.
6. Wang, Min‐Jun, et al. "SEC16A variants predispose to chronic pancreatitis by impairing ER‐to‐Golgi Transport and inducing ER stress." Advanced Science (2024): 2402550.
7. Yang, Haojun, et al. "Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis." Nature (2024): 1-9.
8. Wang, Xuxiang, et al. "Lymphotoxin-β promotes breast cancer bone metastasis colonization and osteolytic outgrowth." Nature Cell Biology (2024): 1-16.